"其中一个关键挑战是多种不同的途径在起作用，"Erin Quirk博士，医学博士，总裁，首席营销官兼研发主管燕鸥制药"告诉BioSpace。炎症，纤维化产生和患者的代谢状态，如胰岛素抵抗和肝外组织之间的异常信号传导，都是因素。"你不能瞄准一个元素并产生重大影响。我们认为，需要多种方法才能推动局面。
Terns正在开发一系列单药和互补小分子疗法，以应对这一挑战。TERN-501是最新进入临床开发的。它是一种甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，似乎显着增加性激素结合球蛋白（SHBG）的水平，SHBG是THR-β参与的重要药效学标志物，与NASH组织学功效有关。
TERN-501在NASH治疗中可能很重要，因为THR-β激动剂可以逆转脂肪变性 - 肝脏中多余脂肪的积累。"通过靶向在肝脏中表达的甲状腺激素受体的β ISA亚型，TERN-501通过在线粒体氧化的上调来局部激活脂肪代谢，以去除肝脏中的脂肪。THR-β激动剂也可能淡化肝脏炎症，"Quirk说。
在啮齿动物模型中，低剂量的TERN-501完全解决了脂肪变性，并降低了血清脂质，肝脏炎症和纤维化。
早期看到的这些改进现在显示出在人类身上复制的迹象。最近完成的结果I期临床试验显示TERN-501对SHBG有显著的剂量依赖性作用。在10毫克剂量下，TERN-501导致第15天SHBG水平与基线平均变化166%。同一项研究显示，低密度脂蛋白胆固醇水平平均下降21%，6毫克剂量组的低密度脂蛋白胆固醇最大降低28%，而安慰剂组则降低8%。同时，甘油三酯的平均水平下降了36%，载脂蛋白-B在10毫克剂量下从基线下降了28%。
此外，Quirk补充说，"迄今为止，TERN-501的安全性与安慰剂相似"，在不良事件或安全实验室中没有临床上有意义的差异。该药物对THR-β具有高度选择性。公司文献指出，TERN-501"对THR-β的选择性比对无细胞测定中THR-α活化的选择性高23倍"，从而最大限度地降低了心脏毒性和其他副作用的风险。
支持每日一次给药，结果表明TERN-501最终可以与其他小分子NASH疗法共同配制，简化每日药物治疗方案。去年夏天，该药物获得了美国食品和药物管理局（U.S. Food & Drug Administration）对NASH的快速通道认证。
由于Terns计划采用多因素方法进行NASH治疗，因此I期研究包括一种药物 - 药物相互作用元素，其中TERN-501与TERN-101共同给药。"TERN-501可能解决肝脏脂肪，而TERN-101是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，可以减少肝脏疤痕和炎症，"Quirk指出。这部分研究的结果表明，与这两种化合物的药物间相互作用的可能性很低，这表明它们可能用作联合疗法。
在另一项研究中，对照的，12周，100人的IIa期电梯试验表明TERN-101开始反向纤维蛋白炎并且还具有良好的耐受性。在该研究中，均值校正T1（cT1） - 肝脏炎症和纤维化的标志物 - 值显示，与安慰剂治疗的患者相比，接受TERN-101治疗的患者比例高于基线至少80毫秒。这些减少表明用TERN-101治疗后纤维炎症的显着改善。这是第一项FXR激动剂试验，证明由于不良事件而停药为零。
TERN-501和TERN-101的II期联合试验预计将于2022年上半年开始。该公司计划单独或组合研究这两种药物中的每一种。
"这是一项可能很重要的研究，"Quirk说。"这将是Terns将评估的第一个药物组合，并且可能是THR-β和FXR激动剂首次共同施用于NASH患者。我们希望减少肝脏脂肪和纤维蛋白炎症，因此，如果我们能够证明一种方案对cT1和MRI-PDFF有很大的影响，我们可能有机会看到肝脏活检和患者临床结果的改善。
如果出现这样的结果，这将是治疗进展的重要里程碑，特别是对Terns而言。Quirk观察到，"很少有任何药物或组合的例子，其中高比例的患者达到了这些终点 - NASH的解决和纤维化的改善。
