一、受试者及研究治疗情况
这项多中心、随机、双盲、对照的III期临床试验（CPT-MM301项目）共入组417例曾接受过至少2个治疗多发性骨髓瘤方案后复发或难治的多发性骨髓瘤患者， 按2:1的比例随机分配至试验组(n=278)和对照组(n=139)， 分别接受CPT联合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰剂联合TD方案的治疗。CPT和安慰剂按每天静脉滴注1次（10mg/kg），每疗程连续5天给药，每4周为1疗程，直到疾病进展、不可耐受或完成18疗程的治疗。两组沙利度胺和 地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每疗程第1～4天口服（40mg/天）。两组受试者的基线疾病状况和既往治疗史无明显偏 倚，人口学特征均衡；既往治疗方案数中位数为3个，约半数的受试者曾经接受 的治疗方案数≥4个，受试者在参加本研究前全部接受过糖皮质激素治疗、超过 70%接受过蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）治疗、近85%接受过免疫调节剂（如沙利度胺、来那度胺）治疗、近75%接受过TD或来那度胺联合地 塞米松（RD）标准方案治疗。总之，本试验入组受试者既往经过了多次治疗、 相对更晚期、更难治。
二、有效性数据
该有效性分析均基于全分析集（415 例）或符合方案集（404 例）， 如无特别说明，均指全分析集。本研究临床疗效数据由独立评价委员会（IAC） 按照国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准进行盲态独立评价，除总体存活时间 （OS）之外，本公告的有效性数据均是基于IAC的独立评价结果。
研究结果显示：主要疗效终点指标无进展生存期（PFS），及关键次要终点指标 OS、总体反应率（ORR）、疾病进展时间（TTP），试验组均表现出显著获益。绝大多数亚组分析也显示了与全分析数据集一致的获益。其它终点如缓解维持时间（DOR）、患者生活质量也有改善。符合方案集结果与全分 析集结果一致。主要有效性数据结果如下：
PFS：试验组PFS中位数比对照组显著延长约77%，疾病进展或死亡的风险降低了约38%，具有显著的统计学意义（5.5 个月 vs. 3.1 个月，风险比（HR） =0.619，P<0.0001），符合方案集结果与此一致。亚组分析显示，绝大多数亚 组都表现了试验组PFS的显著获益，如既往未经过免疫调节剂治疗的亚组延 长4.8个月，约1.3倍（8.5 个月 vs. 3.7 个月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亚组延长4.4个月，约1.5倍（7.4个月 vs. 3.0个月，HR=0.486；P=0.0006）；难治性亚组延长约73%（6.4个月 vs. 3.7个月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组延长约一倍（3.7个月 vs. 1.8个月，HR=0.358；P=0.0051）等。
OS：试验组中位OS比对照组显著延长约5个月，存活时间约延长30%， 且有显著的统计学意义（符合方案集：22.1 个月 vs. 17.0 个月，HR=0.712， P=0.0131）；全分析集：21.8个月vs.17.0个月，HR=0.723，P=0.0166）。亚 组分析显示，绝大多数亚组都表现了试验组OS的显著获益，即使在难治性亚 组中位OS也延长超过了11个月，存活时间约延长 75%（26.3 个月 vs. 15.0 个 月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治疗方案线数>3 的亚组延长约10个月，存 活时间约延长一倍以上（20.2 个月 vs. 9.9 个月，HR=0.610，P=0.0465）。此 外，在最佳疗效为 PR 或更好疗效的人群中，两组也均得到最大的OS获益， 试验组获益更加明显（42.9 个月 vs. 31.6 个月，HR=0.406，P=0.03）。
ORR：试验组的 ORR（指获得 PR 或更好缓解的百分率）明显优于对照 组（30.4% vs. 13.7%，P=0.0002），符合方案集结果与此一致。亚组分析也显 示，绝大多数亚组都表现了试验组ORR的明显获益，如既往未经过蛋白酶体 抑制剂治疗的亚组（41.4% vs. 15.8%，P=0.0092）、难治性亚组（36.5% vs. 12.5%，P=0.003）、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治性亚组（26.8% vs. 0，P=0.0484）等。此外，试验组的临床获益率（指获得MR或更好缓解的百分率）也明显优于对照组（45.3% vs. 29.5%，P=0.0021）。
其它次要终点指标如缓解维持时间（DOR）也表现出与上述指标相一致 的改善。两组缓解出现时间（TTR）相同，中位数均为1.87个月，表明两组均有较快的缓解出现时间。患者生活质量自评（基于EORTC QLQ-C30、 EORTC QLQ-MY20调查问卷）的总体健康状况、各功能领域和症状评分总体上试验组好于对照组。
三、安全性数据
安全性分析基于安全性数据集。CPT治疗骨髓瘤的耐受性良好，治疗中出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（SAE）的总体发生率，及导致终止治疗、停用试验药物、调整药物剂量、转归为死亡的TEAE的发生率，两组间均无统计学差异。重度 TEAE（CTCAE 3 级或 4 级）、重要不良事件（除SAE外，发生的任何导致采用针对性医疗措施如停药、剂量调整和对症治疗 的不良事件）发生率及与 CPT/安慰剂相关的TEAE试验组略高于对照组（差 异有统计学意义）。试验组中发生率≥10%且绝对值比对照组高≥5%的TEAE （无论是否与治疗有关）发生率从高到低依次为：丙氨酸氨基转移酶升高、天 门冬氨酸氨基转移酶升高、低钙血症、血乳酸脱氢酶升高、贫血、乏力、上呼 吸道感染、高尿酸血症、单核细胞计数升高、发热、高甘油三酯血症、尿白细 胞阳性、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、食欲下降。比较明确的发生 率较高的CPT 主要的不良反应为肝功能异常，其次为发热、乏力，发生率较 低的是肿瘤溶解综合征和过敏反应。其它在试验组发生率较高或程度较重的不 良事件尚未明确与 CPT 有关。值得关注的是，在现有治疗多发性骨髓瘤的药物中所见的严重的血液学毒性、神经毒性、肾脏毒性、心脏毒性、继发肿瘤等， 尚未在CPT治疗中发现明确的相关证据。
CPT是全球首个完成III期临床试验的针对TRAIL的死亡受体4和死亡受体5靶点的促凋亡激动剂，同靶点药物目前国内外均无上市。海特生物表示，后续将继续进行CPT-MM301项目的临床数据分析总结、新药注册资料撰写、三批注册药品的生产等工作，北京沙东将依据我国药品注册相关法律法规要求准备申报资料。
