在该试验中，Opdivo联合化疗与单独化疗相比，在所有随机患者中均显示出更高的总生存期（OS），这是一个次要终点，经过分层测试（危险比[HR] 0.74，95%可信区间[CI]：0.61至0.90，P=0.0021），以及在肿瘤PD-L1（≥1%），主要终点（HR 0.54，95%CI： 0.41 至 0.71，P<0.0001）。1,2在所有随机患者中，Opdivo联合化疗的中位OS（mOS）为13.2个月（95%CI：11.1至15.7），而单独化疗为10.7个月（95%CI：9.4至11.9）。1在肿瘤表达PD-L1（≥1%）的患者中，Opdivo联合化疗的mOS为15.4个月（95%CI：11.9至19.5），而单独化疗为9.1个月（95%CI：7.7至10）。1所有随机患者的中位无进展生存期（PFS）是经过分层测试的次要终点，Opdivo联合化疗的中位无进展生存期（95% CI：5.6至7.0）和单独化疗5.6个月（95% CI：4.3至5.9）（HR = 0.81;95% CI：0.67至0.99，P =不显着）。根据预先指定的分析，PFS未达到统计学意义。1肿瘤表达PD-L1（≥1%）（共主要终点）的患者的中位PFS为Opdivo联合化疗6.9个月（95%CI：5.7至8.3），单独化疗4.4个月（95%CI：2.9至5.8）（HR 0.65;95%CI：0.49至0.86，P=0.0023）。1
与化疗相比，Opdivo plus Yervoy还改善了全随机化疗患者的OS，这是一个次要终点，经过分层测试（HR 0.78，95% CI：0.65至0.95，P = 0.0110）和肿瘤表达PD-L1的患者（≥1%），主要终点（HR 0.64，95%CI：0.49至0.84，P = 0.0010）。1,2所有随机患者均为 Opdivo 加 Yervoy 的 mOS 为 12.8 个月（95% CI：11.3 至 15.5），而在所有随机患者中，单独化疗的时间为 10.7 个月（95% CI：9.4 至 11.9），对于肿瘤表达 PD-L1 （≥1%）的患者，单独化疗为 9.1 个月（95% CI：7.7 至 10）。1肿瘤表达PD-L1（≥1%）（共主要终点）的患者的中位PFS为Opdivo加Yervoy为4.0个月（95%CI：2.4至4.9），单独化疗为4.4个月（95%CI：2.9至5.8）（HR 1.02;95%CI：0.78至1.34，P=不显着）。根据预先指定的分析，PFS未达到统计学意义。1,2PD-L1（≥1%）人群中PFS的中位数没有统计学意义，因此没有在所有来者人群中进行分层测试。
Opdivo单独和Opdivo加Yervoy与以下警告和预防措施有关：严重和致命的免疫介导不良反应，包括肺炎，结肠炎，肝炎和肝毒性，内分泌疾病，肾炎和肾功能不全，皮肤病不良反应，其他免疫介导的不良反应;输液相关反应;异基因造血干细胞移植（HSCT）的并发症;胚胎 - 胎儿毒性;当将 Opdivo 添加到沙利度胺类似物和地塞米松中时，多发性骨髓瘤患者的死亡率增加，这在对照临床试验之外不推荐使用。1 请参阅下面的“重要安全信息”部分。
“今天为许多晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者和肿瘤学家带来了可喜的消息，”Jaffer A. Ajani博士，CheckMate -648共同第一作者和首席美国研究员，德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠道内科肿瘤学教授说。“不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌是一种具有挑战性的疾病，需要额外的治疗方案，以延长一线治疗的生存期。3,4在CheckMate-648试验中，两种基于nivolumab的组合与单独化疗相比显示出生存益处，无论PD-L1状态如何，都能提供新的治疗选择。1
该申请在FDA的实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划下进行了审查，该计划旨在确保患者尽早获得安全有效的治疗。5
“在百时美施贵宝公司，我们认识到许多面临上消化道癌（包括晚期或转移性食管鳞状细胞癌）的患者的需求，我们专注于我们的目标，即提出新的治疗方案，无论PD-L1状态和组织学如何，都具有经过验证的生存益处，”高级副总裁兼总经理Adam Lenkowsky说。 美国，心血管，免疫学，肿瘤学，百时美施贵宝。6“今天的批准同时带来了两种基于一线免疫疗法的治疗方案，Opdivo与化疗和Opdivo plus Yervoy联合作为第一个双重免疫治疗选择，用于新诊断的不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，进一步建立在基于Opdivo的方案在上消化道癌中的作用。1
关于CheckMate -648
CheckMate -648 是一项随机 3 期研究，评估 Opdivo 加 Yervoy 或 Opdivo 联合化疗（氟尿嘧啶和顺铂）联合化疗（氟尿嘧啶加顺铂）治疗既往未治疗的不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞癌成人患者。1,2该试验的主要终点是通过盲法独立中央评价（BICR）确定的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），用于肿瘤表达PD-L1（≥1%）的患者，用于基于Opdivo的组合与化疗。2试验的次要终点，包括BICR在所有随机人群中确定的OS和PFS，仅在相应的主要终点显著时才进行分层测试。1,2
在Opdivo加Yervoy组，患者每2周接受Opdivo 3mg / kg治疗，每6周接受Yervoy 1mg / kg治疗，直到长达2年，或直到疾病进展或不可接受的毒性。1,2在Opdivo联合化疗组，患者在第1天和第15天接受Opdivo 240mg治疗，在第1天至第5天接受氟尿嘧啶800mg / m² /天治疗5天，在四周周期的第1天接受顺铂80mg / m²治疗。1,2患者接受Opdivo治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性或长达2年。1,2在接受Opdivo联合化疗且停用氟尿嘧啶和/或顺铂的患者中，允许继续治疗方案的其他组成部分。2由于伊匹单抗引起的不良反应而停止联合治疗的患者被允许继续将Opdivo作为单一药物。2
从CheckMate -648研究中选择安全配置文件
39%的患者停止Opdivo和/或化疗，71%的患者因不良反应而延迟。162%接受Opdivo联合化疗的患者发生严重不良反应。1接受Opdivo联合化疗的患者最常见（≥2%）严重不良反应是肺炎（11%），吞咽困难（7%），食管狭窄（2.9%），急性肾损伤（2.9%）和发热（2.3%）。15例（1.6%）用Opdivo联合化疗治疗的患者发生致命不良反应;这些包括肺炎，肠气肿，肺炎和急性肾损伤。1Opdivo联合化疗患者最常见的（≥20%）不良反应是恶心（65%），食欲下降（51%），疲劳（47%），便秘（44%），口腔炎（44%），腹泻（29%）和呕吐（23%）。1
23%的患者停用Opdivo和/或Yervoy，46%的患者因不良反应而延迟。169%接受Opdivo加Yervoy的患者发生严重不良反应。1接受Opdivo加Yervoy治疗的患者最常见的（≥2%）严重不良反应为肺炎（10%），发热（4.3%），肺炎（4%），吸入性肺炎（3.7%），吞咽困难（3.7%），肝功能异常（2.8%），食欲下降（2.8%），肾上腺皮质功能不全（2.5%）和脱水（2.5%）。15例（1.6%）用Opdivo加Yervoy治疗的患者发生致命不良反应;这些包括肺炎，间质性肺疾病，肺栓塞和急性呼吸窘迫综合征。1在Opdivo加Yervoy治疗的患者中，最常见的（≥20%）不良反应是皮疹（31%），疲劳（28%），发热（23%），恶心（22%），腹泻（22%）和便秘（20%）。1
关于食管癌
据估计，仅在2022年，将诊断出约20，640例新的食道癌病例，并将有约16，410例死亡。7食管癌会影响患者的吞咽和进食能力，是一种胃食管癌，始于食道内层（粘膜）并生长。8,9粘膜通常衬有鳞状细胞。9从这些细胞开始的癌症称为鳞状细胞癌，最常见于食道的上部和中部，在美国占食管癌的不到30%。9对于约39%的患者，食管癌在晚期被诊断出来，这通常更难治疗。10
迹象
OPDIVO（纳武鲁单抗）适用于既往氟嘧啶和铂类化疗后，治疗不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌 （ESCC） 的成年患者。®
OPDIVO（纳武鲁单抗）适用于接受新辅助放化疗 （CRT） 的成年患者伴有残留病理疾病的完全切除食管癌或胃食管交界处癌的辅助治疗。®
OPDIVO（纳武鲁单抗）联合含氟嘧啶和含铂的化疗，适用于不可切除的晚期或转移性食管鳞癌 （ESCC） 成人患者的一线治疗。®
OPDIVO（纳武鲁单抗）联合伊匹木单抗适用于不可切除的晚期或转移性食管鳞癌 （ESCC） 成人患者的一线治疗。®
OPDIVO（纳武鲁单抗）联合含氟嘧啶和铂类的化疗，适用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接癌和食管腺癌的成年患者。®
重要安全信息
严重和致命的免疫介导不良反应
本文列出的免疫介导的不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导的不良反应。
免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可能发生在任何器官系统或组织中。虽然免疫介导的不良反应通常在治疗期间表现出来，但它们也可能在停用OPDIVO或YERVOY后发生。早期识别和管理对于确保安全使用OPDIVO和YERVOY至关重要。监测可能是潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。在OPDIVO治疗期间和每次服用YERVOY之前，在基线和周期性时评估临床化学反应，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能。在疑似免疫介导的不良反应病例中，开始适当的病情检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。
根据严重程度，扣留或永久停用OPDIVO和YERVOY（请参阅随附的完整处方信息中的第2节剂量和给药）。一般而言，如果需要 OPDIVO 或 YERVOY 中断或停药，给予全身性皮质类固醇治疗（1-2 mg/kg/日泼尼松龙或同等剂量），直到改善至 1 级或更低。在改善到 1 级或更低等级后，开始逐渐减少皮质类固醇，并在至少 1 个月内继续逐渐减量。对于皮质类固醇治疗无法控制免疫介导不良反应的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。下文将讨论不一定需要全身性类固醇的不良反应（例如，内分泌病和皮肤病学反应）的毒性管理指南。
免疫介导的肺炎
OPDIVO 和 YERVOY 可引起免疫介导的肺炎。在既往接受过胸部放疗的患者中，肺炎的发病率较高。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肺炎发生在3.1%（61/1994）的患者中，包括4级（<0.1%），3级（0.9%）和2级（2.1%）。
免疫介导的结肠炎
OPDIVO和YERVOY可引起免疫介导的结肠炎，这可能是致命的。结肠炎定义中包含的常见症状是腹泻。巨细胞病毒 （CMV） 感染/再激活已有报道用于皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者。在皮质类固醇难治性结肠炎病例中，考虑重复感染性病情检查以排除其他病因。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的结肠炎发生在2.9%（58/1994）的患者中，包括3级（1.7%）和2级（1%）。
免疫介导的肝炎和肝毒性
OPDIVO和YERVOY可引起免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生在1.8%（35/1994）的患者中，包括4级（0.2%），3级（1.3%）和2级（0.4%）。
免疫介导的内分泌疾病
OPDIVO 和 YERVOY 可引起原发性或继发性肾上腺皮质功能不全、免疫介导的垂体炎、免疫介导的甲状腺疾病和 1 型糖尿病，可表现为糖尿病酮症酸中毒。根据严重程度扣留OPDIVO和YERVOY（请参阅随附的完整处方信息中的第2节剂量和给药）。对于 2 级或更高级别的肾上腺皮质功能不全，应根据临床指征开始对症治疗，包括激素替代治疗。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可引起垂体功能减退症;根据临床指征开始激素替代治疗。甲状腺炎可表现为伴或不伴内分泌病。甲状腺功能减退症可继发于甲状腺功能亢进;根据临床指征开始激素替代治疗或药物治疗。监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状;根据临床指征开始胰岛素治疗。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，肾上腺皮质功能不全发生率为1%（20/1994），包括3级（0.4%）和2级（0.6%）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，0.6%（12/1994）的患者发生垂体炎，包括3级（0.2%）和2级（0.3%）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，甲状腺炎发生在0.6%（12/1994）的患者中，包括2级（0.2%）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，2.7%（54/1994）的患者发生甲状腺功能亢进，包括3级（<0.1%）和2级（1.2%）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，8%（163/1994）的患者发生甲状腺功能减退症，包括3级（0.2%）和2级（4.8%）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病发生于0.9%（17/1994）的患者，包括3级（0.4%）和2级（0.3%），以及2例糖尿病酮症酸中毒。
免疫介导的肾炎伴肾功能不全
OPDIVO和YERVOY可引起免疫介导的肾炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肾炎和肾功能不全发生在1.2%（23/1994）的患者中，包括4级（<0.1%），3级（0.5%）和2级（0.6%）。
免疫介导的皮肤病不良反应
OPDIVO可引起免疫介导的皮疹或皮炎。PD-1/PD-L1 阻断抗体可发生剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征 （SJS）、中毒性表皮坏死松解症 （TEN） 和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状 （DRESS） 的药疹。外用润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。
YERVOY 可引起免疫介导的皮疹或皮炎，包括大疱性皮炎和剥脱性皮炎、SJS、TEN 和 DRESS。局部润肤剂和/或外用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非大疱性/剥脱性皮疹。
根据严重程度，扣留或永久停用OPDIVO和YERVOY（请参阅随附的完整处方信息中的第2节剂量和给药）。
在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的皮疹发生在9%（171/1994）的患者中，包括3级（1.1%）和2级（2.2%）。
其他免疫介导的不良反应
以下临床上显着的免疫介导不良反应发生在接受OPDIVO单药治疗或OPDIVO联合使用YERVOY或报告使用其他PD-1 / PD-L1阻断抗体的患者中，发生率为<1%（除非另有说明）。据报道，其中一些不良反应有严重或致命的病例：心脏/血管性：心肌炎，心包炎，血管炎;神经系统：脑膜炎，脑炎，脊髓炎和脱髓鞘，肌无力综合征/重症肌无力（包括恶化），格林 - 巴雷综合征，神经麻痹，自身免疫性神经病变;眼部：可发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性;胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平的增加，胃炎，十二指肠炎;肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎，横纹肌溶解症和相关后遗症，包括肾功能衰竭，关节炎，风湿性多肌痛;内分泌：甲状旁腺功能减退症;其他（血液学/免疫性）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 （HLH）、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应。
除了上面列出的免疫介导的不良反应外，在YERVOY单药治疗或与OPDIVO联合的临床试验中，除非另有说明，否则以下临床上显着的免疫介导的不良反应（有些具有致命的结果）发生在<1%的患者中：神经系统：自身免疫性神经病变（2%），肌无力综合征/重症肌无力，运动功能障碍;心血管：血管病，颞动脉炎;眼部：睑缘炎，巩膜外膜炎，眼眶肌炎，巩膜炎;胃肠道：胰腺炎（1.3%）;其他（血液学/免疫性）：结膜炎，血细胞减少（2.5%），嗜酸性粒细胞增多症（2.1%），多形性红斑，超敏性血管炎，神经感觉听觉减退，牛皮癣。
一些眼部 IMAR 病例可能与视网膜脱离有关。可能发生各种程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应联合发生，请考虑 Vogt-Koyanagi-Harada 样综合征，这在接受 OPDIVO 和 YERVOY 的患者中已经观察到，因为这可能需要全身性皮质类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。
输液相关反应
OPDIVO和YERVOY可引起严重的输液相关反应。对于重度（3 级）或危及生命（4 级）输注相关反应的患者，应停用 OPDIVO 和 YERVOY。中断或减缓轻度（1级）或中度（2级）输注相关反应患者的输注速率。在接受OPDIVO单药治疗作为60分钟输注的患者中，6.4%（127/1994）的患者发生输注相关反应。在另一项试验中，患者接受OPDIVO单药治疗作为60分钟输注或30分钟输注，输注相关反应分别发生在2.2%（8/368）和2.7%（10/369）的患者中。此外，分别有0.5%（2/368）和1.4%（5/369）的患者在输注后48小时内出现不良反应，导致OPDIVO的剂量延迟，永久停药或停用。
异基因造血干细胞移植的并发症
在接受OPDIVO或YERVOY治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者中，可能发生致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 （GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、强度调节降低后的肝静脉闭塞性疾病 （VOD） 和需要类固醇发热综合征（无确定的感染性病因）。尽管在 OPDIVO 或 YERVOY 和异基因 HSCT 之间进行了干预治疗，但这些并发症仍可能发生。
密切随访患者，寻找移植相关并发症的证据，并及时进行干预。考虑在同种异体HSCT之前或之后使用OPDIVO和YERVOY治疗的益处与风险。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和动物研究的结果，OPDIVO和YERVOY在给予孕妇时可对胎儿造成伤害。YERVOY的影响在怀孕的第二和第三个月可能更大。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在OPDIVO和YERVOY治疗期间以及最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。
多发性骨髓瘤患者死亡率增加时，将 OPDIVO 添加到沙利度胺类似物和地塞米松中
在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上添加OPDIVO导致死亡率增加。在对照临床试验之外，不推荐使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。
哺乳没有关于母乳中存在OPDIVO或YERVOY，对母乳喂养的孩子的影响或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议妇女在治疗期间和最后一次给药后5个月内不要母乳喂养。
