研究进展
（一）药品监管科学研究
1.哈尔滨医科大学谢蕊教授指导博士生在国际高水平期刊发表论文
近日，哈医大肿瘤医院2022级博士生张晓领在导师谢蕊教授的指导下，以第一作者在《AdvancedFunctionalMaterials》（中科院1区TOP，IF：19.0）发表题为“ACopper/Ferrous‐EngineeringRedoxHomeostasisDisruptorforCuproptosis/FerroptosisCo‐ActivatedNanocatalyticTherapyinLiverCancer”的论文，在肝癌多模式协同治疗研究取得新突破。
该研究构建了一种空心普鲁士蓝纳米颗粒，用于装载光敏剂吲哚菁绿和氧气饱和的液态氟碳，称为O2-PFH@CHPI纳米颗粒。在特殊的肿瘤微环境中，该纳米药物可协同催化芬顿反应，消耗内源性谷胱甘肽，引起活性氧累积。在808nm激光照射下，O2-PFH@CHPI的光热效应既可加速酶催化反应，还可触发氧气释放，促进光动力治疗，从而实现氧化应激。值得注意的是，掺杂的铜离子可以引起二氢硫辛酸转乙酰基酶（DLAT）聚集和铁硫簇蛋白质丢失，激活铜死亡。与此同时，氧化还原稳态的破坏有利于脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶GPX4失活，从而实现铁死亡。机制上，氧化应激介导的铜死亡/铁死亡可以干扰线粒体代谢，进一步破坏细胞内的氧化还原平衡，实现协同治疗效果。这项工作为利用铜/铁工程纳米酶进行铜死亡/铁死亡多模式协同治疗提供了新的指导。
2.沈阳药科大学在表观遗传调控用于肿瘤治疗领域取得新进展
近日，药学学科权威顶级期刊ActaPharmaceuticaSinicaB（IF=14.5）在线发表了沈阳药科大学翟鑫教授和王立辉教授课题组在表观遗传调控用于肿瘤治疗领域的最新研究进展，即靶向R231Q突变型DOT1L抑制剂的首次发现及其用于肺癌治疗的探索。论文题目为“Discoveryoffirst-in-classDOT1LinhibitorsagainsttheR231Qgain-of-functionmutationinthecatalyticdomainwiththerapeuticpotentialoflungcancer”。
DOT1L是唯一已知的H3K79甲基转移酶，在转录调节、胚胎发育、细胞周期调节、维持正常生理机能等方面具有重要作用，其功能失调会导致多种恶性疾病的发生。DOT1L作为白血病治疗靶点得到广泛研究，多个小分子抑制剂被相继报道。课题组近期研究发现，以R231Q为代表的催化域突变可显著增强DOT1L蛋白的酶活性，提升肺癌细胞内H3K79二甲基化的水平，进而异常激活MAPK/ERK信号通路，最终导致肺癌细胞的异常增殖、迁移，及耐药性的全面增强。该研究证实了DOT1LR231Q突变蛋白对肺癌发生发展的关键促进作用，是肺癌治疗的潜在有效靶标（ScienceAdvances.2023,9(22):eadc9273.）。
分子动力学模拟发现，R231Q突变会诱导蛋白的SAM结合腔增大，针对该结构特征，以SGC0946为先导化合物，经过两轮结构优化，得到了一系列DOT1LR231Q抑制剂，发现了优选分子37。
化合物37表现出了优异的体外、体内抗R231Q突变肺癌活性（TGI=54.38%），且安全性良好，腹腔注射的生物利用度为97.2%，半衰期为1.93h。机制研究表明，化合物37能有效降低H460R231Q细胞内RAF1的表达，通过调节MAPK/ERK信号通路来抑制携带R231Q突变癌症细胞的恶性表型。
沈阳药科大学药物化学专业2020级博士生谭泽晖和药理学专业2021级硕士生郭宁为论文共同第一作者，制药工程学院翟鑫教授和生命科学与生物制药学院王立辉教授为共同通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目的支持。
3.中国药科大学基础医学与临床药学学院于烨教授团队在Neuron等期刊上发表膜受体功能与调控方面的系列研究成果
近日，中国药科大学基础医学与临床药学学院于烨教授团队研究团队在膜受体非经典的偏好性信号调控方向取得研究进展，部分研究成果近期已在Neuron,NatCommun,eLife等期刊发表。
研究发现，存在于细胞表面的膜受体作为主要的生理传感器，涵盖了视觉、嗅觉、温度和压力感知等众多受体，具有多种对细胞和生物组织至关重要的生物功能。许多疾病均与膜蛋白功能异常有关，使其成为了药物开发领域的重要靶点。目前，超过50%的小分子药物以人类膜蛋白为靶标，G蛋白偶联受体(GPCRs)和离子通道两类膜受体位列前二。膜蛋白受体的偏好性/精细变构提供了新的时间和空间信号，通过优先稳定受体的不同活性构象状态来诱发不同的细胞信号传导。这种更为精细的调控或许能够限制副作用的发生，使得更多“不可成药”的膜蛋白成为治疗靶标，并将其治疗效果与副作用得以分离。
辣椒素（香草素）受体TRPV1是一种非选择性阳离子通道。最初，DavidJulius教授在探索辣椒素引起痛觉的机制时发现了TRPV1。随后，Julius教授在研究TRPV1如何感知热量时意识到，TRPV1还是一种热敏受体——在感受痛觉的温度下，受体被激活。目前，多种TRPV1拮抗剂候选药物进入了临床试验阶段。不过，TRPV1激动剂/拮抗剂的研发面临一大挑战，即它们往往会引起人体核心体温的剧烈变化，这极大限制了相关药物的使用可能性。至今，为何TRPV1靶向药物在镇痛的同时会引起核心体温的剧烈变化，其中的分子机制尚不清楚。基临院于烨教授领衔的膜生物物理与化学生物学课题组成员在《Neuron》上在线发表的题为“TRPV1analgesicsdisturbcorebodytemperatureviaabiasedallostericmechanisminvolvingconformationsdistinctfromthatfornociception”论文为我们解答了这一问题。该项研究工作首次提出TRPV1中在同一位点结合不同配体的细微差别编码了痛觉和体温调节的功能。这一发现挑战了将受体视为简单开与关的传统观点，并突出了通道蛋白也存在连续、偏好性信号编码的受体复杂性，为研发TRPV1靶向且不改变体温的非阿片类镇痛药物研发提供了扎实的基础。中国药科大学博士生黄毅哲、博士后孙萌阳、硕士生马静娴、博士生边宇婧为本文的主要贡献者。
与TRPV1镇痛策略相似，针对P2X3受体为靶标的镇咳药物在止咳同时常伴随有味觉失调等副作用的问题，该团队利用电压钳荧光法联合全细胞膜片钳等技术，发现了P2X3受体新的变构调节机制，并基于该机制开发得到了新的P2X3受体拮抗剂，通过多种动物模型对其止咳药效和副作用进行了评价，证实该化合物可以在靶向P2X3受体发挥止咳作用的同时降低味觉失调副作用。相关成果以“ChroniccoughreliefbyallostericmodulationofP2X3withouttastedisturbance”为题发表于《NatureCommunications》杂志。这一发现为靶向P2X3受体治疗难治性慢性咳嗽的药物开发提供了一种新策略。本文的主要贡献者为郭常润副教授，湖南师范大学联合培养硕士研究生张忠哲，中国药科大学硕士研究生周杏。
在P2X受体的调节机制方面，该团队同时与复旦大学服部素之团队联合在《eLife》杂志在线发表题为“StructuralinsightsintotheorthostericinhibitionofP2Xreceptorsbynon-ATP-analogantagonists”的文章，利用单颗粒冷冻电子显微镜技术结合电生理实验，解析了P2X7受体与两种磷酸吡哆醛衍生物的复合物结构，并分析了这两种正构拮抗剂对P2X7受体的调节作用和机制，为P2X7亚型特异的药物设计提供结构信息。参与本文的中国药科大学的主要贡献者为郭常润副教授，中国药科大学硕士研究生岳晨茜。
基础医学与临床药学学院于烨教授领衔的膜受体功能与调控团队，长期从事神经、免疫与心血管系统重大疾病相关膜蛋白跨膜信号转导过程中的关键生物物理问题，疾病的发病机制，新药候选分子发现及新技术、新方法的建立等方面的研究。自团队2018年11月加入中国药科大学来，团队成员已在Neuron（2024），NatCommun（2023a,2023b），eLife（2024,2022），JClinInvest（2021），ScienceBulletin(2023，2018)，ComputStructBiotecJ(2022,2024),BJP（2023),APSB(2023)等期刊发表一系列研究成果。
4.哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队在心房电重构和钙稳态失衡致心房颤动机制研究取得新进展
近日，哈尔滨医科大学杨宝峰院士团队在心房电重构和钙稳态失衡致心房颤动机制研究取得新进展，研究成果论文《SpexinDiminishesAtrialFibrillationVulnerabilitybyActingonGalaninReceptor2》发表于心血管领域权威期刊《Circulation》杂志上。文章首次揭示内源性多肽Spexin能降低房颤易感性，提升血液循环中Spexin水平可能是防治心房电重构和钙处理障碍致心房颤动的一种新策略。
心房颤动（AtrialFibrillation,AF）是最常见的心律失常，具有相当高的发病率和死亡率，严重威胁人类的生命健康。目前，房颤的治疗策略有限，仍缺乏安全且行之有效的房颤治疗药物和干预方法。Spexin，也被称为神经肽Q，是近些年发现的一种由14个氨基酸组成的肽类激素，其在心律失常中扮演的“角色”尚不清楚。
杨宝峰院士及团队成员潘振伟教授等人从临床样本出发，发现房颤患者血浆中Spexin水平下降，且Spexin水平与年龄呈负相关。随后在动物和细胞水平上明确了Spexin及其受体——甘丙肽受体（GALRs）在心房电活动和钙稳态中的关键作用及分子机制。研究证实：缺乏内源性多肽Spexin和GALR2受体致心房异常电活动和钙处理紊乱从而增加房颤易感性，外源性补充Spexin可以有效抑制心房电活动和钙稳态失衡。因此，增加血液循环中Spexin水平可能是一个全新的临床房颤防治策略。该研究为房颤的临床治疗提供了实验性依据，具有较好的临床转化前景。
潘振伟教授，杨宝峰院士和附属一院心内科李悦教授、张志仁教授为该文共同通讯作者。药理学专业李得生、李长柱、周志文博士和附属一院心内科刘洋博士为该文共同第一作者。
5.沈阳药科大学在药物化学领域顶级期刊JournalofMedicinalChemistry发表靶向抗凋亡蛋白Mcl-1的药物研究相关综述
近日，药物化学领域顶级期刊（IF=7.3）在线发表了沈阳药科大学赵临襄教授课题组对靶向抗凋亡蛋白Mcl-1的药物研究相关综述。文章题目为“TargetingMyeloidLeukemia-1inCancerTherapy:AdvancesandDirections”。
作为调控细胞凋亡的“三元”开关，Bcl-2家族成员可通过复杂的蛋白-蛋白相互作用精密调节内源性凋亡通路。抗凋亡蛋白Mcl-1位于该凋亡通路下游，在线粒体功能调节中发挥重要作用。Mcl-1在多种血液系统肿瘤和实体瘤中高度表达，是导致肿瘤发生发展、产生不良预后和耐药的主要原因，其已成为癌症治疗领域中有吸引力的靶标之一。作者综述了Mcl-1的生理结构及其功能，概述了代表性Mcl-1调节剂的发现和优化过程。该文章通过分析已报道Mcl-1与抑制剂的晶体结构，提出了强效抑制剂的结构共性，并针对目前Mcl-1抑制剂普遍存在心脏毒性的原因和未来改进方向进行了探讨。
沈阳药科大学药物化学专业2020级博士研究生邓宏光为论文第一作者，制药工程学院赵临襄教授和黄敏副教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才和沈阳药科大学“优青”托举计划的支持。
6.中国药科大学陈依军/杨勇/张灿/王淑珍课题组合作在白血病靶标发现和治疗策略方面取得新进展
近日，中国药科大学陈依军/杨勇/张灿/王淑珍课题组合作分别在国际学术期刊eLife（中科院一区，Top期刊）和JournalofNanobiotechnology（中科院一区，Top期刊）发表费城染色体阳性（Ph+）白血病靶标发现和基因治疗的研究成果，中国药科大学为论文第一单位。
Ph+白血病是致死率较高的血液系统恶性肿瘤，由表达BCR-ABL融合蛋白所导致，从抑制其酪氨酸蛋白激酶活性角度诞生了首个分子靶向药物伊马替尼。虽然已上市的数个酪氨酸激酶抑制剂能够显著改善Ph+白血病患者的预后，有效延长患者生存期，但复发、易产生耐药、病人不耐受等仍然是亟需解决的临床问题，迫切需要新的治疗策略。针对这些问题，从BCR-ABL蛋白稳定性的调控机制出发，发现骨架蛋白RAPSYN通过其NEDD8E3连接酶功能介导了BCR-ABL蛋白的neddylation翻译后修饰，这种修饰在该癌蛋白表面形成了一层屏障，阻止了c-CBLE3连接酶介导的泛素化蛋白降解，增强了BCR-ABL蛋白的稳定性及其半衰期，从而促进疾病的发生与进展。研究成果以“RAPSYN-MediatedNeddylationofBCR-ABLAlternativelyDeterminestheFateofPhiladelphiaChromosome-positiveLeukemia”为题发表，博士毕业生赵梦亚、戴蓓英副研究员、博士生李晓东和博士生张艺新为本文共同第一作者，陈依军教授、杨勇教授和王淑珍副教授为本文共同通讯作者。
接着，针对RAPSYN这一新颖靶标，将单链抗体片段anti-CD79B-scFv与纳米脂质颗粒表面偶联，再包埋递送siRAPSYN，特异性沉默RAPSYN基因，抑制BCR-ABL蛋白的Neddylation修饰，实现BCR-ABL的有效降解，从而发挥抑制Ph+白血病发生发展的作用，大幅延长了白血病模型动物的生存期。特别是，通过应用CD79B单链抗体片段，实现了血液循环系统中选择性靶向结合髓系白血病细胞，切实提高了广泛存在于各种组织的RAPSYN这一靶标的成药性。研究成果以“TargetedDegradationofOncogenicBCR-ABLbySilencingtheGeneofNEDD8E3LigaseRAPSYN”为题发表，博士生孙延紫为本文第一作者，陈依军教授、张灿教授和鞠曹云副研究员为本文共同通讯作者。
上述研究不仅阐明了RAPSYN与BCR-ABL的neddylation修饰以及Ph+白血病发生发展的密切关系，而且为TKI耐药Ph+白血病的治疗提供了基因治疗新策略。
以上工作得到了国家重点研发计划项目（2018YFA0902000）、国家自然科学基金项目（81872924、82002971）、多靶标天然药物全国重点实验室项目（SKLNMZZ202201）、中国药科大学“双一流高校”项目（CPU2022QZ014）的资助。
7.山东大学王凤山&生举正教授团队刊发抗凝血肝素多糖生物合成研究新进展
近日，山东大学药学院、国家糖工程技术研究中心生举正教授通过代谢工程和蛋白质工程的结合，开发了一种基于微生物系统的抗凝血肝素多糖合成策略，为动物源肝素类药物产业升级提供了新的策略。该成果以BiosyntheticProductionofAnticoagulantHeparinPolysaccharidesThroughMetabolicandSulfotransferasesEngineeringStrategies为题在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表，山东大学药学院博士研究生邓建群为论文第一作者，生举正教授为通讯作者，山东大学为第一作者和第一通讯单位。
肝素类药物作为抗凝血和抗血栓治疗“战略”药物已经有50余年的临床使用历史，但目前肝素类药物原料的生产主要依靠动物组织提取，来源受限且质量不稳定。建立安全高效的生物工程肝素合成体系是未来该类药物产业升级的发展趋势，已成为相关领域的国际竞争焦点。生举正教授团队通过代谢策略和酶工程策略，突破了微生物合成N位点硫酸化肝素前体及人源硫酸基转移酶在大肠杆菌中高效适配表达的挑战。首先，本研究通过代谢策略将非天然单糖高效引入工程大肠杆菌荚膜多糖，发酵制备肝素多糖衍生物，从而突破了糖链N位点硫酸化这一关键瓶颈问题；同时，利用PROSS-FocusedRationalIterativeSite-specificMutagenesis(FRISM)平台，设计并定制了高活性、高稳定的人源硫酸转移酶突变体，显著提高经大肠杆菌重组所表达工具酶在多酶级联体系中的适配性；随后，通过多酶级联反应实现活性生物工程肝素多糖的高效制备，并对其结构和抗凝血活性进行了系统分析。工程肝素多糖表现出较高的硫酸化水平，高抗FXa活性和较低的出血风险，具有与依诺肝素等低分子量肝素临床药物相当的药理活性。
生举正教授长期聚焦非动物源抗凝血肝素多糖和抗血栓类肝素寡糖的研究，基于其在生物合成体系、活性分子设计及药物开发等方面的研究基础，牵头承担“十四五”国家重点研发计划项目，支撑国家战略，正与行业龙头企业共同推动非动物源肝素产业化应用及新一代抗凝血药物开发。
（二）医疗器械监管科学研究
一次性使用多极肾动脉射频消融导管和肾动脉射频消融仪获批上市
近日，国家药品监督管理局批准了美敦力公司“一次性使用多极肾动脉射频消融导管”和“肾动脉射频消融仪”创新产品注册申请。
一次性使用多极肾动脉射频消融导管由电极阵列、导管、导管手柄、导管连接电缆和矫直工具组成，肾动脉射频消融仪由发生器、遥控器、电源线和DVI-D电缆组成。上述两产品配套使用，射频消融仪可将射频能量经过导管电极传递至肾动脉血管内膜，利用电流热效应使肾动脉血管周围交感神经失活，阻断交感神经的兴奋传导，达到降低患者血压的目的。
该产品通过物理方式阻断交感神经兴奋传导来降低血压，与传统药物治疗方式相比，可有效避免患者依从性、药物半衰期等因素影响，为难治性高血压患者提供了新的辅助治疗方式。
