“功能性治愈”慢性乙肝曙光 杨森、GSK等公布最新临床结果

目前的抗病毒疗法虽然能够抑制HBV的复制，但是患者需要终身服药。而且这些疗法尚无法抑制乙肝表面抗原（HBsAg）等乙肝抗原蛋白的表达。这些病毒蛋白的表达仍然会影响患者的免疫系统功能，让它无法有效清除乙肝病毒，还会导致细胞坏死和炎症，从而引发肝硬化。有效降低乙肝表面抗原，恢复机体免疫系统功能，让患者不需长期服药，就能够依靠身体的免疫系统控制乙肝病毒，是乙肝治疗追求的目标，这就是我们常听到“功能性治愈”（functional cure）。

乙肝难于治愈的原因是HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合序列。这些序列的半衰期非常长，而且目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。近年来，多家公司采用了靶向乙肝病毒RNA的疗法开发策略，通过抑制乙肝病毒蛋白的合成，达到降低乙肝表面抗原等病毒蛋白的效果。强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）、葛兰素史克（GSK）、和罗氏（Roche）等大型医药公司纷纷通过与专精于开发RNAi疗法或反义寡核苷酸（ASO）疗法的生物技术公司合作，在这一领域布局。

今日，在线上召开的欧洲肝脏研究协会（EASL）肝脏大会上，多家公司公布了各自在研疗法的最新临床试验结果。可喜的是，多款靶向乙肝病毒RNA的创新疗法在慢性乙肝患者中显示出显著降低乙肝表面抗原的疗效，有的疗法在停药之后，仍然能够将乙肝表面抗原维持在低水平，疗效长达接近一年。这些结果为早日“功能性治愈”乙肝带来希望。下面我们来看一看各家公司创新疗法的表现。

杨森/Arrowhead

Arrowhead Pharmaceuticals公司与杨森公司联合开发的RNAi疗法JNJ-3989（原名ARO-HBV），是一款皮下注射，特异性靶向肝脏递送的RNAi疗法。今日，研究人员公布了它与一种核苷（酸）类似物（NA）抗病毒疗法联用，在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中的积极结果。

在这项临床试验中，慢性乙肝患者（其中85%为亚裔）在服用NA抗病毒疗法的同时，间隔28天，接受了3次JNJ-3989注射。然后，他们停止RNAi疗法，只服用NA抗病毒疗法。试验结果表明，97.5%的患者在接受RNAi疗法之后乙肝表面抗原水平降低1个指数单位以上（1 log10）。而且，在38名产生应答的患者中，15名患者在接受治疗后392天时将乙肝病毒抗原水平持续维持在比基线降低1 log10以上的水平。这些患者的乙肝表面抗原水平平均降低2 log10左右。

同时，JNJ-3899还持续显著降低患者的HBV RNA水平，以及其它乙肝抗原蛋白水平（包括HBeAg和HBcrAg）。这些临床数据支持进一步延长JNJ-3989与NA抗病毒疗法联用的时间，以求在慢性乙肝患者中达到“功能性治愈”的目标。

葛兰素史克/Ionis

葛兰素史克公司今日公布了该公司与Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的ASO疗法GSK‘836（曾名为IONIS-HBVRX）在治疗慢性乙肝患者的2a期临床试验中获得的积极结果。

在这项试验中，慢性乙肝患者接受为期4周的ASO疗程，然后在疗程结束之后服用NA抗病毒疗法，研究人员将对他们进行为期6个月的随访，观察ASO疗法能否持续显著降低乙肝表面抗原水平和乙肝病毒DNA水平。本次公布的试验结果为ASO疗程结束时的患者数据。